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熱原通常是磷脂多醇與蛋白質(zhì)結(jié)合而成的復(fù)合物,主要特性為耐熱性。微量熱原混入藥劑中注入人體血液系統(tǒng),會導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)熱,甚至引起死亡。因此,盡可能降低藥液中熱原的含量是十分必要的,特別當(dāng)注射液(如大輸液)用量較大時,對熱原的濃度要求應(yīng)更為嚴(yán)格。
熱原包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。細(xì)菌性熱原是指某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物,其次是革蘭陽性桿菌類,革蘭陽性球菌則較弱,霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。
注射劑污染熱原的途徑
1、生產(chǎn)過程中操作人員帶入:在生產(chǎn)注射劑過程中,操作人員如果不按要求進(jìn)行著裝和操作,就有可能污染已處理好的生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備及附屬系統(tǒng)和藥液,進(jìn)而把熱原帶入到注射劑中。
2、生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備及附屬系統(tǒng)帶入
在生產(chǎn)注射劑時,生產(chǎn)注射劑的設(shè)備、管道、濾器、容器、用具等,使用前未徹底清洗、滅菌和除盡熱原,均有可能污染熱原。
3、原輔料帶入
某些原輔料,如中藥提取物、蔗糖、含蛋白為主生物制品等,由于細(xì)菌容易繁殖而引起熱原污染。原鋪料被熱原污染的原因很多,如包裝不符合要求、包裝出現(xiàn)破損或存日久,以及許多藥品本身適于微生物生長,所以,在選用原輔料時應(yīng)加以注意。
4、由溶劑帶入
注射用水含熱原是注射劑污染熱原的主要來源。由于蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理,操作不當(dāng),容器不潔,放置時間過久等都會污染熱原。注射劑的配制,溶劑好是新鮮制備的溶劑,如注射用水貯藏時間過久,被細(xì)菌污染后,細(xì)菌很快繁殖,短時間內(nèi)可產(chǎn)生大量熱原,雖然隨后還有滅菌操作,但是已有熱原存在,不易除去,因而產(chǎn)生熱原反應(yīng)。
除熱原工藝保證藥品安全
為保證用藥安全,注射劑必須采用無菌生產(chǎn)工藝并保證最終藥品完全符合藥典的相關(guān)要求,因此,注射劑除應(yīng)符合制劑的一般要求外,還必須符合藥典規(guī)定的無熱原質(zhì)量要求:無熱原,特別是用量一次超過5ml以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑,熱原檢查必須符合藥典的有關(guān)規(guī)定。
注射用藥液(或注射用水)除熱原,使之符合藥典的檢測規(guī)定,是醫(yī)藥工業(yè)中的基本生產(chǎn)環(huán)節(jié)。目前,一般介紹除熱原的方法有蒸餾法生產(chǎn)去熱原水,作注射用水、洗滌水等,但其成本較高。吸附法除熱原是利用表面吸附劑吸附致熱性物質(zhì),而讓產(chǎn)品物質(zhì)通過。還可以用吸附劑吸附產(chǎn)品物質(zhì),讓熱原流出,再把產(chǎn)品物質(zhì)從吸附劑表面解析回收。用作吸附的物質(zhì)可以是硅泥、活性炭和離子交換樹脂等,禁止使用石棉作為吸附劑。蒸餾法是利用熱原的不揮發(fā)性來制備注射用水,但熱原又具有水溶性,所以蒸餾器要有隔沫裝置,擋住霧滴的通過,避免熱原進(jìn)入蒸餾水中。
除熱原新工藝--膜分離技術(shù)已經(jīng)興起
膜分離法除熱原作為一種新工藝、新技術(shù),正在制藥行業(yè)推廣應(yīng)用。超濾、微孔膜過濾和反滲透均屬于膜分離技術(shù),它們之間各有分工,但并不存在明顯的界限,超濾膜孔徑大的一端與微孔濾膜相重疊,孔徑小的一端與反滲透相重疊。反滲透、超濾、微孔膜過濾有其相似之處,它們都是在壓差的驅(qū)動下,利用膜的特定性能將水中離子、分子、膠體、熱原、微生物等微粒分離,但它們分離的機(jī)理及對象有所不同。超濾去除熱原的原理是使用小于熱原分子量的超濾膜攔截?zé)嵩?,該方法已?jīng)得到美國食品與醫(yī)藥管理局認(rèn)證,具有勞動強(qiáng)度小、產(chǎn)品得率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點。超濾膜分離技術(shù)去除藥品熱原含量,除率較高,變化范圍寬。
膜分離技術(shù),尤其是超濾膜技術(shù)已被國際上公認(rèn)為21世紀(jì)中期有發(fā)展前途的一項重大生產(chǎn)技術(shù),目前不僅只是研究、研制,同時已在各個領(lǐng)域尤其是制藥工業(yè)中正在興起應(yīng)用的高潮。超濾膜分離技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用越來越重要。在制藥工業(yè)中應(yīng)用超濾膜分離工藝除去(或降低)注射用藥物(藥液)中熱原含量,使之符合藥典規(guī)定,正在日益廣泛的應(yīng)用。